天然环烯醚萜类化合物的药动学研究进展

Researchprogressonpharmacokineticsofnaturaliridoids

作者

郑浩然，褚扬，李伟，丁黎

1.中国药科大学药物分析教研室

2.天士力控股集团有限公司研究院

3.天士力控股集团有限公司创新中药关键技术国家重点实验室

摘要

环烯醚萜类化合物是存在于多种中药材里的一类重要成分，具有多种生物活性。从吸收、分布、代谢、排泄4个方面对常见的环烯醚萜类化合物（栀子苷、胡黄连苷、獐牙菜苦苷等）在动物体内的药动学研究进行整理和综述，发现这类化合物具有在体内快速吸收，在肾、肝等组织脏器中广泛分布，经水解和葡萄糖醛酸化等多种代谢过程后迅速排泄出体外的药动学特点，为提高该类化合物的生物利用度以及新药研发提供参考。

正文

环烯醚萜类化合物是天然产物中的一个大类，包含近千种化合物，其中90%以上为环烯醚萜苷类。从结构母核上可根据其是否具有完整的环戊烷结构单元分为环戊烷环烯醚萜和裂环环烯醚萜两种，其中环戊烷环烯醚萜类包括栀子苷、马钱苷、鸡屎藤苷、桃叶珊瑚苷、穗花牡荆苷等，裂环环烯醚萜包括獐牙菜苦苷、龙胆苦苷、当药苷、胡黄连苷、莫诺苷等。

它们广泛存在多种中药材里，如栀子、胡黄连、杜仲、筋骨草、金银花等，是许多常见中成药，如栀子金花丸、连花清瘟胶囊、清肺抑火片、九味獐牙菜丸、九分散等的药效成分之一。

多位研究者对这类化合物的药理作用和体内过程进行了研究，结果表明环烯醚萜类化合物具有抗炎、抗肿瘤、保肝、降糖、神经系统保护作用及对心血管系统保护作用等多种生物活性。但是，还很少有研究者对其药动学进行总结和整理。

本文从吸收、分布、代谢和排泄4个方面的体内过程，对近年来发表的有关环烯醚萜类化合物的药动学研究进展进行综述，以期更好地利用该类成分并为新药研发提供参考。

1

吸收

栀子苷是一种常见的环烯醚萜苷，是栀子的主要活性成分。实验证明其在大鼠体内的转运主要依靠主动运输，在十二指肠和空肠的肠灌流模型中有着较好的吸收。

Caco-2细胞模型常用来模拟药物在体内的肠转运过程，栀子苷在Caco-2细胞模型中的吸收实验结果显示，维拉帕米影响栀子苷的转运，而乙二胺四乙酸却不影响它的转运，这说明栀子苷在体内的吸收可能涉及P-糖蛋白介导的主动外排机制。

对于环烯醚萜类化合物的吸收，如栀子苷、栀子苷酸、桃叶珊瑚苷、獐牙菜苦苷、龙胆苦苷、去乙酰基车叶草苷酸甲酯等，均在药动学过程中呈现出了双峰现象。

产生双峰现象可能有3个原因：（1）肝肠循环；（2）药物在胃肠道的不同部位被吸收产生了多吸收相；（3）胃排空时间引起的药物两次吸收入血。

药动学研究表明环烯醚萜类化合物在体内生物利用度普遍较低，如獐牙菜苦苷和穗花牡荆苷生物利用度仅为（2.35±0.40）%和0.7%。肝脏的首关效应、肠道菌群的代谢和P-糖蛋白介导的主动外排等都是造成环烯醚萜类化合物生物利用度较低的因素。

环烯醚萜类化合物在体内的吸收存在性别差异，如栀子苷、京尼平苷酸和桃叶珊瑚甙在雄性大鼠的峰浓度（Cmax）明显高于雌性组，这与不同性别的生理体征和体内代谢酶的表达不同有关。

此外，冰片能促进栀子苷在角膜内的吸收，增大药时曲线下面积（AUC0-t），显著提高栀子苷在兔眼内的生物利用度。环烯醚萜类化合物在体内普遍吸收较快，绝大多数化合物的达峰浓度时间（Tmax）均不超过3h。

2

分布

研究者们通过同位素检测等手段对多种环烯醚萜类化合物在体内的分布情况进行了考察，对栀子苷、胡黄连苷I、II、III、獐牙菜苷、穗花牡荆苷等物质的组织分布均有报道。结果表明环烯醚萜类化合物极性强、水溶性强，主要以原型药物的形式分布于各组织中，在进入血液后可以在各组织中快速分布，在肾中含量最高，肝其次，肺、脾、心、脑组织中均有分布，这种在肾和肝中大量分布的组织分布特点也与环烯醚萜类化合物的结构特点相吻合。

Zhu等对静脉注射给药后胡黄连苷I、胡黄连苷II和胡黄连苷III在大鼠体内的分布情况进行了考察，发现胡黄连苷I和胡黄连苷III在肾脏中的浓度最高，胡黄连苷II在肝脏的浓度最高。而且，胡黄连苷I和胡黄连苷II可迅速通过血睾屏障，但是不能通过血脑屏障。环烯醚萜类化合物，如胡黄连苷I、II、III和獐牙菜苦苷在1～2h各组织内浓度最高，在组织内无蓄积现象，给大鼠灌胃獐牙菜苦苷后，3h药物在各组织中浓度已显著降低，在12h后接近完全消除。

多种环烯醚萜类化合物，如胡黄连苷I和胡黄连苷II、獐牙菜苷、穗花牡荆苷、桃叶珊瑚苷和筋骨草醇等均可以迅速通过血脑屏障而进入脑组织。穗花牡荆苷可以穿过血脑屏障，在24h后仍能在脑中检测得到，在大脑中选择性保留。然而，并不是所有环烯醚萜类都有这个特点。獐牙菜苦苷和獐牙菜苷结构上只相差1个羟基，但是它难以透过血脑屏障；胡黄连苷III与另外两种胡黄连苷相比，只能通过血睾屏障，不能通过血脑屏障；梓醇也不能通过血脑屏障。

Qu等对栀子豉汤中的栀子苷等5种环烯醚萜类成分在大鼠脑组织内的分布进行了研究，发现它们给药后在海马内含量开始较低，在4h和8h时有明显的增长，随着时间的推移，脑内的总环烯醚萜类化合物急剧增加，说明研究的5种环烯醚萜类组分具有脑靶向分布。冰片可明显促进栀子苷向海马和下丘脑的转运，但稍会微阻碍它向大脑皮层的运输。

3

代谢

环烯醚萜类化合物体外代谢的研究主要是在肝细胞及肝微粒体中进行的。

Upadhyay等采用液质联用（LC-MS）研究了胡黄连苷I和胡黄连苷II在肝细胞和肝微粒体的代谢产物，在此基础上结合体外代谢产物在体内的存在情况，提出了两种环烯醚萜苷分别的代谢通路。

Kim等鉴定出了梓醇（毛蕊花苷）在人肝细胞中的9种代谢产物，并确定了其在代谢过程中受到磺基转移酶（SULTs）和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）抑制和诱导的共同催化作用。环烯醚萜类化合物体内代谢研究多针对大鼠、小鼠和人体等进行。环烯醚萜苷结构中的糖苷键极易受到肠道菌群β-葡萄糖苷酶的水解，脱糖形成糖苷。

栀子苷是典型的环戊烷环烯醚萜苷，Wang等使用线性离子阱高分辨率组合型质谱（LTQ-Orbitrap）鉴定栀子苷代谢产物后提出了它在大鼠和人体内的代谢途径，在大鼠体内先水解成苷元后经历葡萄糖醛酸化、吡喃环开环、硫酸化等代谢过程排出体外，而在人体内除此之外还存在1条不同的羟基化途径。实验结果表明肠道可能是栀子苷除肝以外的代谢场所。

龙胆苦苷和獐牙菜苦苷结构相似，结构上只差1个羟基，都是裂环环烯醚萜苷。Zeng等，Wang和Wu等利用超高效液相串联四极杆飞行时间质谱（UPLC-Q-TOF/MS）和核磁共振（NMR）对龙胆苦苷和獐牙菜苦苷的代谢过程进行了探索，结合在体外肝微粒体内的孵育实验结果和体内代谢产物鉴定结果，提出了它们在体内的代谢途径。

龙胆苦苷和獐牙菜苦苷在大鼠体内首先由细菌β-葡萄糖苷酶水解形成苷元，苷元不稳定转化为异香豆素衍生物红百金花内酯。龙胆苦苷在肝脏和肠道细菌作用下经历异构化和裂解等反应形成最终代谢产物排出体外，而獐牙菜苦苷除转化成异香豆素外，还会转化为含氮代谢产物。代谢过程中产生的异香豆素和生物碱化合物是龙胆苦苷和獐牙菜苦苷在大鼠体内的药效成分。环烯醚萜类化合物对代谢酶具有诱导作用。

细胞色素PA酶（CYP3A酶）是一种重要的CYP酶系，在肝脏和肠道中含量最丰富，临床上催化50%以上药物的体内代谢。

Xiong等通过测定大鼠1-羟基咪达唑仑（CYP3A探针底物的代谢产物）浓度，发现莫诺苷在低、中、高3组剂量（10、30、90mg/kg）下给药后，CYP3A酶的活性、mRNA和蛋白质表达都明显增强，且增强程度与给药剂量呈正相关。

这一结果揭示了环烯醚萜类化合物对于代谢酶的诱导作用，也提示研究者要







































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